Psikiyatri’de TMS (Transkraniyal Manyetik Stimülasyon) Kullanımı

Hakkındaki ilk makale 1985 yılında ünlü Lancet dergisinde yayınlanan TMS, yani Transkraniyal Manyetik Stimülasyon tekniği günümüze kadar pek çok bilim insanının ilgisini çekmiş ve üzerine sayısız araştırmalar yapılmıştır. Özellikle nörofizyoloji ve psikiyatri alanlarında yapılan çalışmalar sonucu bir tedavi yöntemi olarak karşımıza çıkan TMS’nin ülkemizdeki kullanımı ise henüz çok yenidir. TMS, bir bilgisayar programı tarafından kontrol edilen küçük bir elektromanyetik bobinin oluşturduğu manyetik enerji alanlarıyla beyin dokusunda bir elektrik alan indüklenmesi prensibine dayanır. Psikiyatride benzer amaçla kullanılan muadili tedavi yöntemlerine göre birçok avantajı bulunan TMS’nin en büyük tercih sebebi non-invazif bir yöntem olup herhangi bir cerrahi müdahale gerektirmemesidir. Bu makalede hala yeterince yaygınlık gösterememiş bu yöntem hakkında bilgi vermek, üzerine münakaşa etmek ve ülkemizde etkili ve uygun kullanımına öncü olmak amaçlanmıştır.

TMS’de bir bobin yardımıyla saçlı deri çevresinde bir manyetik alan oluşturulur. Bu manyetik alan hedeflenen bölgede stimülasyon yaratır ve hedef bölgenin aktivitesi artırılır.

TMS, genelde tedaviye dirençli depresyon hastaları ve depresif bozukluğu olup ilaç kullanamayan (gebe ve emziren) hastalarda uygulanır. Depresyon hastalarında sol frontal bölge aktivitesinin azalması sebebiyle manyetik alan belirtilen bölgeye uygulanır ve bölge  stimüle edilir.TMS, Tintinus (kulak çınlaması), şizofreni ve obsesif kompülsif bozukluklarda da kullanılmaktadır. Parkinson,şizofreni, inme ve omurilik hastalıklarının teşhisinde ve ilaç takibinde yardımcı olur.

Tedavi, takibi uyarılan motor korteksin yanıtına bakılarak yapılır. Depresif hastaların çok büyük bir kısmı tedaviye olumlu yanıt vermekte; Tintinuslu hastaların %60-70’inde ise tamamen iyileşme sağlanmaktadır. 15-20 kez arka arkaya uygulanması gereken bir tedavidir ve her gün uygulanmalıdır. Ülkemizdeki kullanımı ise 1-2 yıl gibi çok kısa bir süre öncesine dayanmaktadır.

Psikiyatride ilaç ve terapi tedavisinin dışında kullanılan benzer teknolojik tedavileri ele alacak olursak bunlardan ilki elektrokonvülsif terapidir(EKT). EKT, beyne şakaklardan elektrik akımı vererek suni bir epilepsi nöbeti oluşturur; TMS’de ise saçlı deri çevresinde küçük bir manyetik alan söz konusudur. Hastanın, epilepsi nöbetinden dolayı dilini ısırabilmesi veya dişlerini kırabilmesi riskine karşı anestezi uygulanır. Epilepsi nöbetindeki kasılmalar şizofreni ve intihar riski taşıyan vakalarda faydalı olmaktadır.  Bu vakalarda kullanılan EKT’nin başarı sağladığı görülmüş olmasına rağmen, etki mekanızması hala tam olarak çözülememiştir.

Diğer bir tedavi yöntemi ise fototerapidir. Mevsimsel majör depresyon, mevsimsel obsesif kompülsif bozukluk, jet lag durumlarında ve vardiyalı çalışan işçilerde kullanılır. Depresif bozukluklarda, gündüz süresinin azaldığı kış mevsiminde artan depresif durumu tedavi etmek için kullanılır. Hastalara bir ışık kutusu yardmıyla ışık yansıtılan tedavi gün ağarmadan önce uygulanır.

Transkraniyal manyetik stimülasyon (TMS), non-invazif beyin stimülasyonu için kullanılan bir yöntemdir, herhangi bir cerrahi müdahale, damaryolu açma gibi uygulamalar yoktur. Ayrıca anestezi ve sedatif madde kullanımına da gerek duyulmamaktadır. Nörobilimde ve bazı klinik uygulamalarda, dünya çapında binlerce cihazla çekici bir araç haline gelmiştir . TMS’de, bir bilgisayar programı tarafından kontrol edilen küçük bir elektromanyetik bobinin sargılarından geçen kısa ama güçlü akım patlamaları, manyetik enerji alanı oluşturur ve bu da yakın dokularda bir elektrik alan (E-alanı) indükler. Bu yakın dokulardan kasıt, genel olarak beynin frontal korteksinin sol lobuna olan kesinlikli odaklamalardır. TMS manyetik alanları manyetik rezonans görüntüleme cihazı (MRI) ile aynı tip ve güçtedir.

Prefrontal korteksin üzerine hedeflenen alana bir “tedavi edici” bobin yerleştirilir. Beynin bu kısmı duygu düzenlenimiyle ilgilenir. TMS manyetik alanları beyni doğrudan etkilemez, sadece 2-3 cm menzile sahiptirler. TMS manyetik dalgaları beynin içine doğru ilerledikçe, çok küçük elektrik akımları oluştururlar. Elektrik akımları, beyin hücrelerini aktive ederek nörotransmitter salınımı yapmalarını sağlarlar.

Genel kullanılan tedavi prosedürü, haftada her biri neredeyse 1 saat süren 5 seans olmakla beraber 4-6 hafta arası sürmektedir ki bu da yaklaşık 20-30 seansa denk gelmektedir. Optimum değerde sayılabilecek antidepresan etkilerini sürdürme ve koruma amacıyla ek seanslar kullanılabilir. Ancak bu “sürdürülebilirlik” için bir frekans planlaması üzerine herhangi bir açıklama yapılmamıştır.

TMS hakkındaki ilk makale 1985 yılında Lancet dergisinde yayınlanmıştır. Bu makalede Barker ve arkadaşları ilk TMS cihazını tanıtmışlardır. Başta tanı ve araştırma amacıyla ortaya çıkan bu cihaz zamanla tedavi alanında da kendine yer bulmuştur. Bugün PubMed veritabanında “Transkraniyel Manyetik Uyarım”ı arattığımız zaman 1985 yılından bugüne karşımıza 14 binin üzerinde sonuç çıkmaktadır. Bu sonuçlar Depresyon, Migren, Alzheimer, Otizm, Bipolar Bozukluk, Kronik Ağrı, Majör Depresif Bozukluk, Parkinson, Fibromiyalji, Travma Sonrası Stres Bozukluğu (TSSB), Şizofreni (negatif belirtiler) ve Nikotin Bağımlılığı gibi geniş bir hastalık yelpazesi üzerine yapılan çalışmaları içermektedir. Bu geniş yelpazenin TMS-Psikiyatri kesişimine yakından baktığımızda Tedaviye Dirençli Unipolar Depresyon göze çarpmaktadır.

Depresyon, gelişmiş ve gelişmekte olan ülkelerde yeti yitiminin önde gelen nedeni olan yaygın bir durumdur. Antidepresanlar ve Psikoterapiler (Bilişsel Davranışçı Terapi vb.) gibi etkinliği kanıtlanmış tedaviler olmasına rağmen birçok insan bu tedavilere cevap vermemektedir. Yapılan bir çalışmada depresif hastaların sadece % 30’u 3 aylık antidepresan tedavisine yanıt verirken, bir başka çalışmada ise antidepresanlara yanıt vermeyenlerin yarısının Bilişsel Davranışçı Terapi(BDT)ye de yanıt vermediği gösterilmiştir. Böylesine etkili tedavilere rağmen kronikleşmiş, tedaviye dirençli depresyon büyük bir problem olarak varlığını sürdürmektedir. Ne yazık ki hâlihazırda 1960’larda geliştirilen antidepresanlar ve 1970’lerde geliştirilen BDT dışında depresyonda etkili, geniş ölçüde kabul görmüş tedaviler bulunmamaktadır. Bu bağlamda Transkraniyal Manyetik Uyarım (TMS) depresyon tedavisinde ümit vadeden potansiyel tedavilerden biridir. Major depresyonda TMS kullanımı ile ilgili yapılan çift kör çalışmalar ve meta-analizler neticesinde FDA, 2008 yılında tedaviye dirençli unipolar depresyon tanısı konan hastalarda TMS tedavisine onay vermiştir. Bu onay FDA’nın TMS tedavisine verdiği ilk onaydır.  Depresyon tedavisinde TMS genellikle sol dorsolateral prefrontal kortekse kısa atım serileri göndermek suretiyle uygulanmaktadır. Uygulama sırasında manyetik alandaki değişim, serebral kortekste akım indükleyerek, nöronal ateşlemeyi doğrudan tetikleyebilmekte böylece uyarıcı etki göstermektedir. Depresyonda TMS en az 4 hafta boyunca haftada 5 gün olmak üzere uygulanmaktadır. Düşük epileptik nöbet riski dışında EKT gibi geniş yan etki profilli tedavilere göre güvenli ve tolere edilebilirdir ve anestezi gerektirmez. TMS’nin etki mekanizması tam olarak bilinmemekle beraber sol dorsolateral prefrontal korteksin uyarılmasının, duygusal bilginin işlenmesi ve düzenlenmesinde rol oynayan beyin devrelerinin artan inhibisyonuna yol açtığını hipotezi öne sürülmektedir. Tedaviye dirençli depresyon vakalarında TMS’nin etkinliği çeşitli sistematik derlemelerde gösterilmiştir. Ancak bu çalışmaların çoğunda çalışma gruplarının büyüklükleri yeterli değildir. Yapılan büyük klinik çalışmalarda (199, 301, 127 ve 212 kişilik) ise antidepresan tedavisine oranla TMS’nin sınırda etki gösterdiği bildirilmiştir. Hekimleri teşvik edici bu sonuçlara rağmen, TMS’nin tedavide kullanımı hala yaygınlaşabilmiş değildir. Mevcut kanıtlardaki zayıflıklar nedeniyle tedaviye dirençli depresyon tedavisinde klinikçilerin TMS kullanımı konusunda çekinceleri bulunmaktadır. TMS’nin etkilerinin kısa ömürlü olabileceği ve bu tedavinin uzun vadede yararı konusunda daha sağlam kanıtlara sahip olmamız gerektiği endişesi de bulunmaktadır çünkü daha önce yapılan büyük çaplı randomize çalışmalarda izlem süresi 6-8 haftayı geçmemiştir. Ayrıca TMS’yi sham grubuna kıyasla etkili bulan geniş çaplı 3 çalışmada deney gruplarına alımların reklamlarla yapılması nedeniyle kanıtların hasta gruplarına genellenebilirliği üzerine endişeler de bulunmaktadır.

TMS tedavisi, depresyon dışında çeşitli psikiyatrik hastalıklarda da uygulanmaktadır. TMS’nin TSSB’nda ve Obsesif Kompülsif Bozuklukta sham grubuna oranla semptomları iyileştirdiği ancak daha fazla hasta içeren randomize kontrollü çalışmalara ihtiyaç duyulduğu son meta analizlerde ve sistematik derlemelerde bildirilmiştir. Aynı zamanda Şizofreninin sadece işitsel halüsinasyonlarında ve negatif semptomlarında etkili olabileceğine dair çalışmalar bulunmaktadır ancak çalışmalar hala düşük kanıt düzeyinde olduğu için rutin klinik kullanıma girmesi için daha fazla çalışmaya ihtiyaç duyulmaktadır.

Sonuç olarak TMS psikiyatrik hastalıklarda umut vadeden bir tedavidir ancak klinik ve mali etkinliğini aydınlatacak daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.

Literatüre ilk girdiği andan beri bilim dünyasını kökünden değiştirmeye aday olan TMS tekniği en başında bir tanı ve araştırma aracı olarak görülmekteydi. Zaman içerisinde kendine tedavi alanında da yer edinebilmiş bu teknik; binlerce makalenin yazılmasına sebep olmuş, bir o kadar hastanın da geleceğe dair umutlarının yeşermesini sağlamıştır. Muadili sayabileceğimiz yöntemler olan EKT ve fototerapiye göre çok daha avantajlı ve sonuca odaklı bir teknik olarak öne çıkmaktadır. Parkinson, şizofreni, inme ve omurilik hastalıklarının teşhisinde ve ilaç takibinde yardımcı olmasının yanında tintinus, obsesif kompulsif bozukluklar, depresyon ve depresif bozukluklarda kullanılabilecek bir tedavi yöntemidir. Non-invazif olması, cerrahi müdahaleye, damar yolu enjeksiyonuna gerek duyulmaması, anestezi ve sedatif ilaç kullanımına ihtiyaç duyulmaması gibi avantajları da göz önüne alındığında diğer tedavi yöntemlerine fazlasıyla uygun bir alternatif olacaktır. Uygulama prosedürü, her biri neredeyse 1 saat süren haftalık 5 seans şeklinde 4-6 haftalık bir süreci kapsamaktadır ki bu da 20 ila 30 seans demektir. Hekim tercihine göre optimum sayılabilecek antidepresan etkilerini sürdürme ve koruma amaçlı ek seanslar uygulanabileceği belirtiliyor olsa da bu seansların ne sıklıkla yapılması gerektiğinin tam bir açıklaması da bulunmamaktadır. Bilimsel arşivlerde TMS tekniği kullanılarak yapılan çalışmaların depresyon, migren, Alzheimer, otizm, bipolar bozukluk, kronik ağrı, majör depresif bozukluk, Parkinson, fibromiyalji, Travma Sonrası Stres Bozukluğu (TSSB), şizofreni (negatif belirtiler) ve nikotin bağımlılığı gibi geniş bir hastalık yelpazesine odaklandığı görülmektedir. Ancak bu yelpazenin TMS-Psikiyatri kesişime bakıldığı zaman göze çarpan durum, Tedaviye Dirençli Unipolar Depresyon’dur. Antidepresanlar ve çeşitli psikoterapiler etkinliği her ne kadar kanıtlanmış tedavi yöntemleri olsa da hastaların büyük bir çoğunluğu bu tedavilere cevap vermemektedir. TMS tekniği bu durumda bir alternatif yol sağlayarak umut vaat etmektedir. Çalışma sonuçları hekimleri teşvik edebilecek sayısal verileri sağlamasına rağmen, tekniğin tedavide kullanımı hala yaygınlaşabilmiş değildir. Mevcut kanıtlardaki verilerin zayıflığı sebebiyle tedaviye dirençli depresyon hastalığının tedavisinde klinikçilerin TMS kullanımında çekinceleri bulunmaktadır. Tedavi sonrası gözlemin 6-8 haftayı geçmemiş oluşu da tedavinin uzun vadede yararı konusunda şüpheler doğurmaktadır. Geniş çaplı deney gruplarına alımların reklamlarla yapılması nedeniyle kanıtların hasta gruplara genellenebilirliği konusunda da endişeler bulunmaktadır.

Hiç şüphesiz teknik hakkında yapılan çalışmalar şimdiye kadar belli bir noktaya ulaşabilmiş olsa bile araştırmacıların önünde çok daha uzun bir yol bulunmaktadır. Bundan ötürü, gelecek çalışmaların değinmiş olduğumuz soru işaretlerini ve endişeleri gidermeye çalışarak daha tatmin edici olmasının yanında tekniğin de daha verimli işlev görmesi üzerine odaklanması gerekmektedir.

Berkay Akad ÜLKER (İstanbul Üniversitesi Tıp Fakültesi)
Muhammed Derviş ARSLAN (İstanbul Üniversitesi Tıp Fakültesi)
İlhan Berkay ALTINTAŞ (İstanbul Üniversitesi-Cerrahpaşa Cerrahpaşa Tıp Fakültesi) 
Aslıhan ÖZTAŞ (Bozok Üniversitesi Tıp Fakültesi)
Zeynep Bilge Kozanoğlu (İstanbul Üniversitesi Tıp Fakültesi)

1. https://tr.wikipedia.org/wiki/Elektrokonv%C3%BClsif_terapi
2. https://tr.wikipedia.org/wiki/Manyetik_Uyar%C4%B1m_Tedavisi
3. Hümanite Psikiyatri Tıp Merkezi. 2017. TMS Nedir? (https://www.youtube.com/watch?v=vlmuaWAfvRc)
4. ÖZEN, Murat Eren. 2017. Fototerapi Yani Işık Tedavisi Nedir Hangi Tedavilerde Kullanılır? (https://www.youtube.com/watch?v=ptlT7fyPwbY)
5. ÖZTÜRK, Özgür. 2017. Depresyonda TMS ve EKT (https://www.youtube.com/watch?v=8uBYPeeKLyk)
6. ZEREN, Tayfun ,  TAMAM, Lut  ,  EVLİCE, Yunus Emre. 2003.  Elektrokonvülsif Terapi (EKT): Bir Genel Değerlendirme .
7. ULUDAĞ, Burhanettin. 2010. Depresyon Tedavisinde Manyetik Uyarım Tedavisi.
8. ŞİRİN, Ahmet. 2014. Kulak Çınlamasında TMS (Transkraniyal Manyetik Stimülatör) Tedavisi.
9. ULUDAĞ, Burhanettin. EKT ve Sorunları.
10. YILMAZ, Faruk. EKT ve Depresyon Tedavisi.
11. KOPONEN, Lari M. ,  Nieminen, Jaakko  ,  J. Ilmoniemi, Risto. 2018. Multi-locus transcranial magnetic stimulation-theory and implementation.
12. http://www.butler.org/programs/outpatient/how-does-tms-work.cfm
13. Barker, Anthony T., Reza Jalinous, and Ian L. Freeston. “Non-invasive magnetic stimulation of human motor cortex.” The Lancet8437 (1985): 1106-1107.
14. Trivedi, Madhukar H., et al. “Evaluation of outcomes with citalopram for depression using measurement-based care in STAR* D: implications for clinical practice.” American journal of Psychiatry1 (2006): 28-40.
15. Wiles, Nicola, et al. “Cognitive behavioural therapy as an adjunct to pharmacotherapy for primary care based patients with treatment resistantdepression: results of the CoBalT randomised controlled trial.” The Lancet9864 (2013): 375-384.
16. Rossini, Paolo Maria, et al. “Non-invasive electrical and magnetic stimulation of the brain, spinal cord, roots and peripheral nerves: basic principles and procedures for routine clinical and research application. An updated report from an IFCN Committee.” Clinical Neurophysiology6 (2015): 1071-1107.
17. Slotema, Christina W., et al. “Should we expand the toolbox of psychiatric treatment methods to include Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation (rTMS)? A meta-analysis of the efficacy of rTMS in psychiatric disorders.” Journal of Clinical Psychiatry7 (2010): 873.
18. Ren, Juanjuan, et al. “Repetitive transcranial magnetic stimulation versus electroconvulsive therapy for major depression: a systematic review and meta-analysis.” Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry 51 (2014): 181-189.
19. Liston, Conor, et al. “Default mode network mechanisms of transcranial magnetic stimulation in depression.” Biological psychiatry7 (2014): 517-526.
20. Hovington, Cindy L., et al. “Repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) for treating major depression and schizophrenia: a systematic review of recent meta-analyses.” Annals of medicine4 (2013): 308-321.
21. O’Reardon, John P., et al. “Efficacy and safety of transcranial magnetic stimulation in the acute treatment of major depression: a multisite randomized controlled trial.” Biological psychiatry11 (2007): 1208-1216.
22. George, Mark S., et al. “Daily left prefrontal transcranial magnetic stimulation therapy for major depressive disorder: a sham-controlled randomized trial.” Archives of general psychiatry5 (2010): 507-516.
23. Herwig, Uwe, et al. “Antidepressant effects of augmentative transcranial magnetic stimulation: randomised multicentre trial.” The British Journal of Psychiatry5 (2007): 441-448.
24. Levkovitz, Yechiel, et al. “Efficacy and safety of deep transcranial magnetic stimulation for major depression: a prospective multicenter randomized controlled trial.” World Psychiatry1 (2015): 64-73.
25. Trevizol, Alisson Paulino, et al. “Transcranial magnetic stimulation for posttraumatic stress disorder: an updated systematic review and meta-analysis.” Trends in psychiatry and psychotherapy1 (2016): 50-55.
26. Lewis, Glyn. “Transcranial magnetic stimulation for depression.” The Lancet10131 (2018): 1639-1640.
27. Yan, Tingting, et al. “Different frequency repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) for posttraumatic stress disorder (PTSD): A systematic review and meta-analysis.” Journal of psychiatric research89 (2017): 125-135.
28. Trevizol, Alisson Paulino, et al. “Transcranial magnetic stimulation for obsessive-compulsive disorder: an updated systematic review and meta-analysis.” The journal of ECT4 (2016): 262-266.
29. Zhou, Dong-Dong, et al. “An updated meta-analysis: Short-term therapeutic effects of repeated transcranial magnetic stimulation in treating obsessive-compulsive disorder.” Journal of affective disorders215 (2017): 187-196.
30. Rehn, Simone, Guy D. Eslick, and Vlasios Brakoulias. “A Meta-Analysis of the Effectiveness of Different Cortical Targets Used in Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation (rTMS) for the Treatment of Obsessive-Compulsive Disorder (OCD).” Psychiatric Quarterly(2018): 1-21.
31. Cole, Jonathan C., et al. “Efficacy of transcranial magnetic stimulation (TMS) in the treatment of schizophrenia: a review of the literature to date.” Innovations in clinical neuroscience7-8 (2015): 12.
32. Dougall, Nadine, et al.  “Transcranial magnetic stimulation for schizophrenia.” Schizophrenia bulletin 6 (2015): 1220-1222