Modern dünyanın en önemli keşiflerinden birisi de antibiyotiklerdir.Geçmişte küçük bir yaralanma bile insanları öldürebilirken artık bu sorun ortadan kalkmıştır.Penisilin’in şans eseri keşfinden sonra bir çok doğal yan ürün antibiyotik keşfedilmiştir.Bu keşifler nereye kadar yapılabilir ve bakterilerin direnç kazanmasına ne kadar dayanabilir ?
Antibiyotik geliştirmek günümüzde çok karlı bir iş modeli değildir bu nedenle ilaç firmaları başka alanlara odaklanmışlardır.Bunun sonucunda son yıllardaki keşif sayıları neredeyse 0’a düşmüştür.
Keşfedilen antibiyotiklerin çoğu aslında bakteriler veya mantarların kullandıkları silahlardır.Bu silahlar sınırlı kaynakları korumak için geliştirilmiştir.Örneğin alkol de bakterilerin ürettiği bir antibakteriyel moleküldür.
Günümüzdeki klasik yöntemler ile antibiyotik keşfetmek pahalı ve zaman alıcıdır.Milyonlarca molekül’ün bilgisi kimyasal kütüphanelerde saklanmaktadır fakat bu moleküllerin özellikleri tam olarak bilinmemektedir.
Milyonlarca molekülü klasik laboratuvar’da test etmek fiziksel imkanlar açısından çok zordur bu nedenle yeni bir yöntem geliştirilmelidir.Bilgisayarlar yorulmadan ve çok hızlı bir şekilde işlem yapabilirler,eğer ki kimyasal özellikleri tahmin etmeyi öğrenebilirlerse fiziksel limitlerin oluşturduğu sorun ortadan kalkıcaktır.
Kimyayı bilgisayarlara öğretmek
Makine öğrenmesi süreçleri genelde benzer aşamaları izler,yeterli ve uygun data,hedefe uygun bir makine öğrenim yöntemi ve istenilen fonksiyona ulaşılması.
Araştırmacıların antibiyotik keşfinde izlediği adımlar:
- 2335 adet FDA onaylı ve ilaç özellikleri gösteren molekül ile veri seti oluşturuldu.
- Veri seti içerisindeki moleküller E. Coli büyümesi üzerinde etkiliyse 1 değilse 0 şeklinde etiketlendi.
- Moleküllerin geometrik ve içerik bilgilerini vektörlere kodlamak için Grafiksel sinir ağları kullanıldı.
- Makine öğrenim modeli antibakteriyel moleküllerin özelliklerini öğrendikten sonra 107 milyon adet molekül içeren veri setindeki moleküllerin antibakteriyel özelliklerini tahminledi.
En etkili moleküller: Halicin ve ZINC000100032716
Klasik antibiyotiklerden farklı moleküler şekile ve antibiyotik özellikler göstermesi nedeniyle en başarılı 2 molekül Halicin ve ZINC000100032716 seçildi.
İlaç yeniden hedeflendirme(Drug repositioning) mevcut ilaçların yeni tedavi alanlarında kullanılmasını amaçlar.İlaç keşfinde kimya ve fizik kanunlarının izin verdiği olasılıklar içinde ve daha önce sentezlenmemiş yeni moleküller bulunabilir veya daha önceden bilinen moleküller yeni tedavi amaçlarında kullanılabilir.
Bu çalışmada ilaç yeniden hedeflendirme uygulanmıştır.Halicin normalde diyabet hastalığı için geliştirilmektedir ve makine öğrenmesi yöntemi kullanılarak antibiyotik özelliği keşfedilmiştir.
Yapılan deneylerde E. Coli, ciprofloxacin’e karşı direnç geliştirmiş fakat Halicin’e karşı geliştirememiştir.
Halicin VS Acinetobacter
Acinetobacter’ler en az 3 antibiyotik sınıfına direnç kazanmışlardır,ortam şartlarına dayanıklı olmaları nedeniyle hastane ortamında uzun süre canlılıklarını koruyabilmektedirler.
Ayrıca birçok antibiyotiğe doğal dirençli olmaları ve kısa sürede kazanılmış direnç geliştirebilmeleri, neden oldukları enfeksiyonların tedavisinde kullanılabilecek antimikrobiyalleri gittikçe kısıtlamaktadır.Acinetobacter’ler günümüzde Halicin’e karşı dirençli değildir.
Antibiyotikler nasıl çalışır ve direnci nasıl oluşur
Hücreleri küçük fabrikaların zincirleme çalışmasından oluşan daha büyük bir fabrika olarak düşünürsek önemli bir fonksiyonun aksaması bütün sistemi etkileyecektir.
Antibiyotiklerin çalışma prensiplerini incelediğimizde temel olarak yaptıkları:
- Hücre zarının fonksiyonunu kaybetmesini sağlamak
- Hücre duvarının sentezlenmesini durdurmak
- RNA ve DNA sentezini durdurmak
- Protein sentezini durdurmak
Gereksiz antibiyotik kullanımı, antibiyotik direncini etkileyen en önemli faktörlerdendir.Bir bakteri popülasyonundaki bakteriler çok küçükte olsa birbirlerinden genetik olarak farklılardır.
Bilinçsiz antibiyotik kullanımı popülasyon üzerinde evrimsel bir baskı oluşturur.Şanslıysanız bütün bakteriler ölür,değilseniz dirençli olanlar hayatta kalır ve istemeden de olsa bir yapay seçilim gerçekleştirmiş olursunuz.
Bakteriler kromozomlarının dışında plazmid adı verilen bir genetik bilgiye daha sahiplerdir.Genellikle direncin oluşmasını sağlayacak genler burada evrimleşir örneğin antibiyotiği inaktif hale getiren bir enzim gibi.
Direnç genleri dikey olarak hücre bölündükçe veya yatay olarak konjugasyon,virüsler vb etkiler ile popülasyona yayılır.Ayrıca virüs ve bakteriler evrimsel silahlanma yarışında daha büyük canlılara göre avantajlıdırlar çünkü çok hızlı ürerler ve bu sayede daha fazla genetik çeşitliliğe ve sonucunda fonksiyona ulaşırlar.
Halicin’in etki mekanizması
Halicin’e maruz bırakılan bakterilerin gen ekspresyonları incelendi bunun sonucunda hareket ve enerji üretim mekanizmalarındaki protein üretimininde değişimler gözlemlendi.
Hücreler enerji üretirken Hidroelektrik santrallerine benzer bir şekilde potansiyel enerjinin yüksekten alçağa akışından faydalanır.Burada akan su değil protonlardır.
Halicin klasik antibiyotiklerden farklı olarak,bakterinin zarlar arasında elektro kimyasal potansiyeli koruma yeteneğine zarar verir.Bunun sonucunda ATP hareket enerjisine dönüşemez ve bakteri hareketsiz kalır daha önemlisi ise enerji üretimi durur ardından hücre ölür.Enerjisi olmayan her kompleks sistem parçalanmaya mahkumdur.
Grafiksel sinir ağları ve ilaç keşfi için ileri okumalar:
1- https://medium.com/deep-learning-turkiye/derin-öğrenme-ile-nasıl-antiviral-ilaç-keşfedilir-d434dfe0a90
2- https://medium.com/kodluyoruz/yapay-zekaya-koku-almayı-nasıl-öğretebiliriz-ff2c1e876487
3- https://en.wikipedia.org/wiki/Halicin#cite_note-pmid25423094-2
