Organoidler, canlı bir organizmanın dışında laboratuvar ortamında üretilen üç boyutlu hücre gruplarıdır. Bu hücre grupları doğrudan doku veya kök hücrelerden elde edilir ve yapısal olarak elde edildikleri dokuya benzerlik gösterir. Organoidler, belli bir organın özelliklerini kopyalayabilir veya o organa özgü davranışlar sergileyebilir. Bu teknoloji bilimsel araştırmalarda organların işlevlerini daha iyi anlamak ve ilaç testleri için kullanılır. Üç boyutlu yapıları sayesinde organoidler iki boyutlu hücre kültürlerine kıyasla daha gerçekçi sonuçlar verir.
Peki, organoidlerin geleceğin tıbbındaki rolü nedir? Gelin, birlikte keşfedelim.
Bir hastanın kliniğe geldiğini düşünelim ve hasta “Herhangi bir hastalığım yok, sağlıklıyım ama gelecekte hastalanabilirim” diyor. Bu hasta kendi doku ve organoidlerinin bir yerde saklanmasını istiyor. Araştırmacılar ve doktorlar organoid teknoloji sayesinde ne yapabilir? Deri biyopsisi ile hastanın fibroblastları alınır. Bu fibroblastlar indüklenmiş pluripotent kök hücrelere dönüştürülür. Bu hücreler ya indüklenmiş pluripotent kök hücreler olarak saklanır ya da organoidlere dönüştürülür ve bu şekilde saklanır. Herhangi bir hastalık durumunda ilaç testleri önce bu organoidler üzerinde yapılır. Hastaya verilecek ilacın etkili olup olmayacağını bu teknik sayesinde önceden tahmin edebiliriz.
Peki, bu organoidler nasıl oluşturuluyor? İşte sürecin basit bir açıklaması.
Öncelikle, elimizde pluripotent kök hücreler var. Bu hücreler, vücudumuzdaki herhangi bir hücre türüne dönüşme potansiyeline sahip. Belirli organoidleri oluşturmak için özel işlemler yapmamız gerekiyor. Örneğin, belirli büyüme faktörlerini kullanarak bu hücreleri beyin organoidlerine dönüştürebiliriz. Başka bir kombinasyon kullanarak mide veya bağırsak organoidleri oluşturabiliriz. Her organ türü için farklı büyüme faktörleri ve yöntemler kullanılıyor.
1.Görsel: Pluripotent kök hücrelerden geliştirilebilen çeşitli organoidlerin ve kullanılan gelişimsel sinyallerin şeması.
Yine başka bir faktör kullanarak göz organoidleri ya da karaciğer organoidleri elde edebiliriz. Akciğer ve tiroid organoidleri de benzer şekilde oluşturulabiliyor. Bu süreçler, hücrelerin nasıl manipüle edilebileceğini ve belirli organ türlerine nasıl dönüştürülebileceğini gösteriyor.
Ancak, organoidlerin optimize edilmesi konusundaki çabalar bu alanda hala eksiklikler olduğunu göstermektedir. Ağ dinamikleri, hücre-hücre bağlantıları (örneğin sinapslar) ve hücre-mikro çevre etkileşimleri gibi daha karmaşık faktörleri araştırmak için özelleştirilmiş hesaplama araçları geliştirilmelidir. Matematiksel modelleme, organoidlerin nasıl çalıştığını anlamamıza ve onları geliştirmemize yardımcı olur. Bu modeller organoidlerin büyüme süreçlerini, hücre dinamiklerini ve ilaç tepkilerini simüle ederek bilim insanlarının ve doktorların daha doğru ve etkili tedaviler geliştirmesini sağlar.
Matematiksel Modelleme Nedir?
Matematiksel modelleme, gerçek dünya olaylarını anlamamıza, analiz etmemize ve tahmin etmemize yardımcı olan bir yöntemdir. Bu yöntem, karmaşık sistemlerin davranışlarını matematiksel kavramlar ve denklemlerle temsil eder.
Matematiksel Modelleme Nerelerde Kullanılır?
Matematiksel modeller, bulaşıcı hastalıkların yayılmasını tahmin etmek için kullanılabilir. Örneğin, COVID-19 pandemisi sırasında bu modeller enfeksiyon oranlarını tahmin etmek ve halk sağlığı yanıtlarını planlamak için çok önemliydi. Bu sayede salgının kontrol altına alınması ve yayılmasının önlenmesi için gerekli adımlar atıldı. Matematiksel modeller iklim değişikliğini incelemek için de kullanılmaktadır. Bu modeller gelecekteki sıcaklık değişikliklerini, deniz seviyesinin yükselmesini ve sera gazı emisyonlarının etkisini tahmin etmek için Dünya’nın iklim sistemini simüle eder. Bu sayede iklim değişikliğinin olası etkileri hakkında daha fazla bilgi sahibi olabilir ve gerekli önlemleri alabiliriz. Matematiksel modelleme, çeşitli alanlarda karmaşık sistemleri anlamak ve tahmin etmek için güçlü bir araçtır. Sağlık, ekonomi ve çevre bilimleri gibi birçok alanda yaygın olarak kullanılmakta ve bu alanlardaki problemlerin çözümüne katkı sağlamaktadır.
İşte organoidlerin matematiksel modelleme çalışmaları:
2012 yılında Buske ve arkadaşları, ilk bağırsak organoidi matematik modelini geliştirdiler. Bu model, fare bağırsağının nasıl çalıştığını ve hücrelerin nasıl organize olduğunu anlamamıza yardımcı oldu. Özellikle iki önemli sinyal yolu olan Wnt ve Notch’in bağırsak organoidlerinin büyümesi ve farklılaşmasında ne kadar önemli olduğunu gösterdiler.
2.Görsel: Bağırsak organoidlerinin içsel dinamiklerini anlamak için geliştirilen matematiksel modelin grafik özeti.
Hücrelerin farklılaşmasını gösteren matematiksel simülasyonlar sayesinde kırmızı ile gösterilen farklılaşmamış hücrelerin, yeşil ile gösterilen Paneth hücrelerinin, mavi ile gösterilen enterosit progenitörlerinin ve sarı ile gösterilen Goblet hücrelerinin nasıl davrandığını gözlemleyebiliriz. Gözlemleri sonucunda Wnt sinyalinin kriptin alt kısmında en yüksek seviyede olduğunu ve yukarı doğru çıktıkça azaldığını keşfettiler.
2016 yılında McMurtrey ve arkadaşları, beyin organoidlerinin boyutlarını tahmin etmek için matematiksel modeller kullandılar ve bu modeller yardımıyla organoidlerin dış ve iç katmanlarındaki oksijen ve glikozun tüketim farklarını gösterdiler.
3.Görsel: Beyin organoidlerinin içsel dinamiklerini anlamak için geliştirilen matematiksel modelin grafik özeti.
2011 yılında Eiraku ve arkadaşları, pluripotent kök hücrelerden optic-cup organoidleri oluşturmak için bir yöntem geliştirdiler. Bu model, optic-cup morfogenezini taklit ederek hücrelerin nasıl organize olduğunu anlamamıza yardımcı oldu. 2018 yılında Okuda ve ekibi, bu modeli daha da geliştirerek hücrelerin farklılaşma sürecini daha iyi anlamamıza yardımcı olan bir matematiksel model geliştirdiler. Model, nöral retina hücrelerinin oranının ve sık hücre proliferasyonunun nöral retina invajinasyonu için önemini vurgulamıştır.
4.Görsel: Optic-cup organoidlerinin içsel dinamiklerini anlamak için geliştirilen matematiksel modelin grafik özeti.
Özetleyecek olursak matematiksel modeller ve simülasyonlar, organoid araştırmalarında hücrelerin nasıl davrandığını ve hangi yolakların organoidlerin gelişiminde kritik rol oynadığını anlamamıza yardımcı olur. Matematiksel ve hesaplamalı modellerin geliştirilmesi, organoid araştırmalarının geleceğinde önemli bir rol oynayacaktır. Multidisipliner ekiplerin iş birliği ile bu alandaki zorluklar aşılabilir ve organoid araştırmaları daha ileri bir seviyeye taşınabilir.
Referanslar:
- Zhao, Z., Chen, X., Dowbaj, A.M. et al. Organoids. Nat Rev Methods Primers 2, 94 (2022). https://doi.org/10.1038/s43586-022-00174-y
- Clevers H. (2016). Modeling Development and Disease with Organoids. Cell, 165(7), 1586–1597. https://doi.org/10.1016/j.cell.2016.05.082
- Montes-Olivas, S., Marucci, L., & Homer, M. (2019). Mathematical Models of Organoid Cultures. Frontiers in genetics, 10, 873. https://doi.org/10.3389/fgene.2019.00873
Oğuzkan İlmaz
Yazar
