Yazar: Oğuzkan İlmaz
Ürtiker halk arasında kurdeşen olarak bilinir. Deride ataklar halinde ortaya çıkan genellikle 24 ila 48 saat içinde solan kaşıntılı kızarıklık ve kabarıklıklar şeklinde belirtiler gösteren bir hastalıktır. Eğer bu şikayetler altı haftadan daha uzun süre devam ediyorsa kronik ürtiker daha kısa süreli olursa akut ürtiker olarak tanımlanır. Sıcak, soğuk, güneş, su ve basınç gibi çeşitli fiziksel faktörler, besinler bu hastalığı tetikleyebilir.
Ürtikerin eşlik ettiği kaşıntılı ve kabarık cilt döküntüleri değişken şekil ve dağılımlarda görülebilir.
Figür 2: Farklı şekillerdeki cilt kabarıklıkları
Kronik spontan ürtiker için deneysel bir hayvan modeli bulunmadığından, hastalığın patogenezinin canlı organizmada nasıl gerçekleştiği belirsizdir ve bu durum etkili bir tedavi yöntemi geliştirmeyi zorlaştırmaktadır.
Bu sorunu çözmek için Kyoto Üniversitesinden bir ekip cilt döküntülerinin geometrik özelliklerinden yola çıkarak matematiksel modelleme, in vitro deneyler ve klinik veri analizi kombinasyonunu içeren yeni bir yaklaşımla kronik spontan ürtiker hastalarının patolojik özelliklerini belirlemeye çalıştı. Oluşturdukları matematiksel modeli, kronik spontan ürtikerin patofizyolojisine dayandırdılar.
Figür 3: Kronik spontan ürtikerin patofizyolojisi
İlk olarak dış uyaranlar veya iç uyaran olan oto-antikor ve alerjenler, bazofiller ve mast hücrelerinin üzerindeki immünoglobulin E reseptörlerine bağlanarak mediyatör salınımını başlatırlar (0). Daha sonra bu süreç vasküler endotelyal hücreler üzerinde doku faktörü ekspresyonunu artırarak ekstrinsik koagülasyon kaskadını indükler (1,2a).
Ayrıca koagülasyon faktörleri bazofillerden mediyatör salınımını arttırır ve koagülasyon faktörleri damar dışına çıkarak mast hücrelerinden de mediyatör salınımını arttırırlar (2b, 3, 4). Bunun yanı sıra pıhtılaşma faktörleri vasküler endotelyal hücreler tarafından boşluk oluşumuna yol açarak ödeme neden olurlar (5, 6).
Ek olarak hem bazofillerinin hem de mast hücrelerinin mediyatör salınımını takiben eş zamanlı olarak salınan adenozin, histamin salınımını ve doku faktörü ekspresyonunu baskılar.
Figür 4: Kronik spontan ürtikerin patofizyolojisinin özeti. Bu figür matematiksel modelin genel özelliklerini daha anlaşılır ve özlü bir şekilde ifade etmeyi amaçlamaktadır.
Matematiksel modelde araştırmacılar, deri dermisini ince bir 2D tabaka olarak düşündükleri bir matematiksel model geliştirdiler. Bu model kabarıklıkların yatay yayılım alanını, salınan histaminin miktarı, doku faktörlerinin miktarı ve koagülasyon faktörlerinin miktarının rolünü hesaba katıyor.
Araştırmacılar geliştirdikleri matematiksel modelin kronik spontan ürtiker hastalarında gözlemlenen kabarıklık paternlerini başarıyla simüle edip edemediğini kontrol ettiler. Kontrol için modellerini çeşitli parametre değerleriyle çalıştırıp farklı kabarıklık modelleri ürettiler.
Üretilen kabarıklıklar belirli geometrik özelliklere dayanarak kategorize edildi. Anüler, kırık-anüler, coğrafi, dairesel ve nokta paternleri gibi farklı kabarıklık tipleri belirlendi.
Figür 5: Matematiksel modelden elde edilen 5 farklı kabarıklık kategorisi(Anüler, kırık-anüler, coğrafi, dairesel ve nokta paternleri).
Matematiksel model tarafından üretilen kabarıklık paternleri, hastaların klinik verileriyle karşılaştırıldı. Belirli bir zaman noktasındaki hastalık görüntülerinin in silico deneylerle benzerlik göstermesi, matematiksel modelin doğrulandığını gösterdi. Araştırmacılar, hastaların gerçek verileriyle elde edilen erüpsiyon paternlerinin matematiksel modelin ürettiği paternlerle oldukça benzer olduğunu tespit ettiler. Geliştirilen matematik modeli 6 farklı dermatolog tarafından sınıflandırılmış 105 gerçek kronik spontan ürtiker hastasının kabarıklıklarını 5 farklı kategoriye göre sınıflandırmada %87.6 oranında başarı sağladı.
Figür 6: Matematiksel model tarafından üretilen kabarıklık paternleri ve hastaların klinik verileri
Matematiksel sistemin ayrıntılı parametre değerlerini her hastada belirlemek hasta spesifik tedavileri uygulamada yardımcı olabilir. Ayrıca bu çalışmada kullanılan matematiksel modelleme yaklaşımı sadece ürtiker değil aynı zamanda psöriyazis, tinea corporis, eritema multiforme, otoimmün büllöz hastalık ve eritema gyratum repens gibi bir dizi cilt hastalığına uygulanabilir olduğunu söylüyorlar. Bu nedenle cilt kabarıklıklarının geometrisi ile in vivo dinamikleri birleştiren yaklaşımları, inatçı cilt hastalıklarını bütünsel bir şekilde yönetmek için yeni bir strateji geliştirmeye yardımcı olabilir.
Figür 7: Klinik uygulamalar için iş akışı.
Bu çalışmada klinik verilerin sınırlamalarını aşmak amacıyla üç aşamalı bir araştırma stratejisi geliştirdiler. Kronik spontan ürtikerin kabarıklık desenlerini yineleyen bir matematiksel model oluşturdular (Figür 7, Adım 1).
İkinci aşamada araştırmacılar oluşturdukları matematiksel modeli kullanarak hastalardaki kabarıklıkların klinik sınıflandırması için geometrik kriterleri belirlediler. Bu aşama matematiksel modelin sağladığı bilgilerin hastalardaki kabarıklıkların tıbbi sınıflandırılması için kullanılabilir hale getirilmesini içerir (Figür 7, Adım 2).
Üçüncü aşamada araştırmacılar kabarıklık geometrisinin özelliklerini incelediler ve bu özellikleri kronik spontan ürtikerin patofizyolojik süreçleri üzerinde etkili olan kritik ağlarla ilişkilendirdiler. Derideki kabarıklıkların şekli, büyüklüğü, dağılımı ve benzeri özellikler incelenerek bu özelliklerin altında yatan moleküler ağlar ve patolojik yapılar arasındaki ilişkiler anlaşılmaya çalışıldı. Bu, hastaların cilt döküntülerinin altında yatan moleküler dinamikleri daha iyi anlamak ve belirli bir tedavi veya müdahale hedefi oluşturmak için önemliydi (Figür7, Adım 3).
Bu aşamalı yaklaşımla ürtiker hastalarının patolojik dinamiklerini ürtiker hastalığına sahip hastaların cilt döküntülerinin geometrik özelliklerini çıkararak ve bu özellikleri kronik spontan ürtikerin matematiksel modelinin parametre değerleri ile ilişkilendirerek belirlediler.
Ancak çalışmanın bazı sınırlamaları bulunmaktadır. Matematiksel modeli oluştururken kabarıklıkların ortaya çıkma ve gelişme aşamalarına odaklanmışlar ve kabarıklıkların kaybolma aşamasını düşünmemişler. Kronik spontan ürtikerin başlangıcından kaybolma aşamasına kadar olan genel dinamikleri anlaşıldıktan sonra mevcut matematiksel modele eklenmesi gerekeceğini söylüyorlar. Bununla birlikte, daha kesin klinik ve biyolojik doğrulama için başka bağımsız bir veri seti kullanılması gerekmektedir.
Referanslar:
1-) Seirin-Lee, S., Matsubara, D., Yanase, Y. et al. Mathematical-based morphological classification of skin eruptions corresponding to the pathophysiological state of chronic spontaneous urticaria. Commun Med 3, 171 (2023). https://doi.org/10.1038/s43856-023-00404-8
2- ) https://cme.healio.com/allergy-asthma/20230723/chronic-spontaneous-urticaria/overview
3-) Lee, S. J. et al. Prevalence and risk factors of urticaria with a focus on chronic urticaria in children. Allergy Asthma Immunol. Res. 9, 212–219 (2017).
4-) Maxim, E., Chante, A., Derrick, T. & Robert, D. Global burden of urticaria: insights from the 2016 global burden of disease study. J. Am. Acad. Dermatol. 79, 567–569 (2018).
